One Week Friends mengisahkan tentang cinta dan persahabatan antara murid-murid SMA, Hase Yuki (Kento Yamazaki) dan Fujimiya Kaori (Haruna Kawaguchi). Hase adalah siswa biasa dan Fujimiya adalah siswi yang pendiam. Pertemuan pertamanya dengan Hase di perpustakaan menjadi awal kisah mereka. Hase menemukan kartu anggota perpustakaan milik Fujimiya yang tertinggal di perpustakaan. Fujimiya pun memergokinya Hase sedang mengendus kartu miliknya. Di perjalanan pulang, Fujimiya melemparkan buku pinjaman Hase yang hampir tertinggal di kereta. Sejak saat itu, Hase tertarik dengan Fujimiya dan ingin berteman dengannya. Namun, ajakan Hase untuk berteman ditolak oleh Fujimiya. Ajakan makan siang bersama di atap sekolah pun juga ditolak olehnya. Semangat Hase untuk berteman dengannya tidak surut dan ia semakin bertekad agar bisa dekat dengan Fujimiya Hal ini diketahui oleh Inoue (Shigeyuki Totsugi), wali kelasnya.

Mahasiswi Asako jatuh cinta pada pandangan pertama dengan Baku setelah bertemu di sebuah pameran fotografi. Percintaan muncul di antara keduanya tetapi tidak bertahan lama ketika Baku tiba-tiba menghilang dari hidupnya. Dua tahun kemudian, dia melihat seorang pria yang mirip sekali dengannya. Meskipun hanya kemiripan fisiknya dengan Baku yang menariknya kepadanya, dia tidak mengatakannya dan mulai berkencan dengan pemuda yang berbicara lembut bernama Ryohei.

Suzume Iwato (suara Nanoka Hara) gadis berusia 17 tahun, tinggal di daerah Miyazaki, Kyushu, sebuah kota pantai yang tenang di Jepang. Dalam perjalanannya ke sekolah, ia bertemu seorang pemuda bernama Sōta Munakata (suara Hokuto Matsumura), yang sedang berkeliling mencari bangunan terbengkalai yang memiliki pintu. Suzume lalu mendapatkan penglihatan dan menemukan sebuah pintu tua yang berdiri tegak di antara reruntuhan. Pintu misterius tersebut membawanya ke dalam sebuah petualangan dan misi tak terduga untuk membantu pemuda tersebut mencegah bencana alam yang mengancam Jepang.