Drama Vincenzo berkisah tentang Park Joo Hyung (Song Joong Ki), yang pindah ke Italia sejak diadopsi pada usia delapan tahun. Setelah dewasa, Joo Hyung dikenal dengan nama Vincenzo Cassano. Ia bekerja sebagai pengacara sekaligus tangan kanan mafia. Suatu ketika, terjadi perang antar kelompok mafia di Italia.

Ditempatkan sebagai guru sementara di sebuah SMA swasta, wanita yang penuh belas kasih ini berjuang mendukung impian para muridnya sambil menghadapi politik sekolah.