Setelah digigit laba-laba hasil rekayasa genetika di Oscorp, siswa SMA yang kutu buku tetapi menawan Peter Parker dianugerahi kekuatan luar biasa untuk menjadi pahlawan super yang dikenal sebagai Spider-Man.

Parker mengalami krisis identitas yang besar. Lelah menjadi Spider-Man, ia memutuskan untuk mengesampingkan alter ego superhero-nya, yang membuat kota menderita akibat pembantaian yang ditinggalkan oleh Doc Ock yang jahat. Sementara itu, Parker masih belum bisa menunjukkan perasaannya kepada Mary Jane Watson, seorang gadis yang dicintainya sejak kecil. Kemarahan tertentu mulai muncul dalam diri sahabatnya, Harry Osborn...

Will Smith berperan sebagai Hancock, pahlawan melarat yang terpaksa merekrut pakar humas demi memperbaiki citranya.