Ayah Sherina (Sherina Munaf), yaitu Darmawan (Mathias Muchus), insinyur pertanian, mendapatkan kerja pertanian sesuai dengan impiannya, Sherina ikut pindah ke Bandung Utara. Di sekolahnya yang baru, ia mendapat musuh, Sadam (Derby Romero), yang ternyata anak dari majikan Darmawan, Ardiwilaga (Didi Petet). Hal ini diketahui Sherina saat berliburan ke rumah Ardiwilaga. Dalam kesempatan ini permusuhan kedua anak tadi berubah menjadi persahabatan, karena keduanya diculik oleh Pak Raden (Butet Kertaradjasa), suruhan Kertarejasa (Djaduk Ferianto), yang menguasai tanah pertanian Ardiwilaga, untuk proyek propertinya.

Nusantara, abad ke-16, Wiro Sableng (Vino G Bastian), seorang pemuda, murid dari pendekar misterius bernama Sinto Gendeng (Ruth Marini), mendapat titah dari gurunya untuk meringkus Mahesa Birawa (Yayan Ruhian), mantan murid Sinto Gendeng yang berkhianat. Dalam perjalanannya mencari Mahesa Birawa, Wiro terlibat dalam suatu petualangan seru bersama dua sahabat barunya Anggini (Sherina Munaf) dan Bujang Gila Tapak Sakti (Fariz Alfarazi). Pada akhirnya Wiro bukan hanya menguak rencana keji Mahesa Birawa, tetapi juga menemukan esensi sejati seorang pendekar.

Sherina, si petualang kecil yang pemberani, kini bekerja sebagai jurnalis di sebuah jaringan televisi ternama. Tugas terbarunya mengirimnya ke hutan Kalimantan untuk meliput pelepasliaran sepasang orangutan, induk dan bayinya, oleh sebuah LSM konservasi orangutan. Di Kalimantan, Sherina bertemu kembali dengan teman masa kecilnya, SADAM, yang ternyata adalah direktur LSM yang atletis dan karismatik. Keduanya sangat senang bertemu kembali dan menyadari betapa mereka saling merindukan. Namun, setelah bayi orangutan diculik oleh sekelompok penjahat yang disewa oleh seorang pengusaha kaya, kedua sahabat yang telah lama hilang ini mulai berselisih. Sherina yang spontan dan naluriah serta Sadam yang jujur dan taat aturan harus mengatasi perbedaan mereka, tidak hanya untuk menyelamatkan bayi orangutan tapi juga persahabatan mereka yang baru saja terjalin.