Patriark tua dari dinasti kejahatan terorganisir di New York City pascaperang mengalihkan kendali kerajaan klandestinnya kepada putra bungsunya yang enggan.

The Sopranos mengisahkan seorang kepala mafia di New Jersey bernama Tony Soprano (James Gandolfini) yang hidupnya tengah diterpa masalah. Karena perkara yang ia tangani berdampak buruk terhadap kesehatan mentalnya, ia pun memutuskan untuk mencari bantuan dari seorang psikiater. Berbeda dari serialnya, The Many Saints of Newark akan mengajak penonton untuk melihat kembali masa muda Tony (Michael Gondolfini) pada era 1960-an. ala itu, Tony tumbuh di salah satu masa paling kelam di Newark. Tidak hanya kelompok gangster yang menjadi rival keluarganya mulai melawan balik, kota tersebut juga tengah dilanda konflik ras. Namun, di tengah semua kekacauan itu, Tony memiliki seorang paman bernama Dickie Moltisanti (Alessandro Nivola) yang begitu ia kagumi. Bertindak sebagai seorang mentor, Dickie berperan besar dalam masa muda Tony.

Tony Lip, seorang tukang pukul pada tahun 1962, dipekerjakan untuk mengantar pianis Don Shirley dalam tur melintasi Deep South pada masa ketika orang Afrika-Amerika, yang dipaksa mencari akomodasi dan layanan alternatif karena undang-undang segregasi di bawah Mason-Dixon Line, mengandalkan panduan yang disebut The Negro Motorist Green Book.