Seorang wanita yang berduka di hutan terpencil bertemu seorang pembunuh yang menyuntiknya dengan zat pelumpuh. Saat tubuhnya melemah, perjuangan bertahan hidupnya mulai.

Peter Parker adalah seorang siswa SMA yang dibuang oleh orang tuanya saat masih kecil, dan harus diasuh oleh Paman Ben dan Bibi May. Seperti kebanyakan remaja lainnya, Peter mencoba mencari tahu siapa dirinya dan bagaimana ia menjadi orang seperti sekarang. Saat Peter menemukan tas kerja misterius milik ayahnya, ia memulai pencarian untuk memahami hilangnya orang tuanya – yang membawanya langsung ke Oscorp dan laboratorium Dr. Curt Connors, mantan rekan ayahnya. Saat Spider-Man berhadapan dengan alter ego Connors, The Lizard, Peter akan membuat pilihan yang mengubah hidupnya untuk menggunakan kekuatannya dan membentuk takdirnya untuk menjadi pahlawan.