Ikonoklastik, polisi tanpa tahanan John McClane, menemukan dirinya untuk pertama kalinya di tanah asing setelah bepergian ke Moskow untuk membantu putranya yang bandel Jack - tidak menyadari bahwa Jack benar-benar seorang agen CIA yang sangat terlatih untuk menghentikan pencurian senjata nuklir. Dengan dunia bawah Rusia dalam pengejaran, dan berjuang dalam hitungan mundur untuk perang, kedua McClanes menemukan bahwa metode mereka yang berlawanan membuat mereka menjadi pahlawan yang tak terhentikan.

Seorang pegawai balik meja CIA berubah menjadi seorang agen lapangan untuk menghentikan perdagangan senjata nuklir.

Robert Langdon (Tom Hanks) terbangun di sebuah rumah sakit di Florence, Italia, tanpa sedikit ingatan tentang apapun yang pernah terjadi sebelumnya. Yang ia tahu, saat ini ia jadi target pemburuan seseorang. Dengan bantuan Dr. Sienna Brooks (Felicity Jones) dan pengetahuannya tentang simbol, Langdon harus menggagalkan pembantaian umat manusia di dunia.