Drama Vincenzo berkisah tentang Park Joo Hyung (Song Joong Ki), yang pindah ke Italia sejak diadopsi pada usia delapan tahun. Setelah dewasa, Joo Hyung dikenal dengan nama Vincenzo Cassano. Ia bekerja sebagai pengacara sekaligus tangan kanan mafia. Suatu ketika, terjadi perang antar kelompok mafia di Italia.

Saat sebuah asteroid menuju Bumi tanpa bisa dihentikan, seorang guru penuh tekad berjuang untuk menjaga para mantan muridnya agar tetap aman—dengan cara apa pun.

Seorang mahasiswa dan seorang asisten penata rambut yang sama-sama berusia 20 tahun bertemu dalam kencan buta dan jatuh cinta meski kepribadian mereka bertolak belakang.