Kejadian-kejadian aneh menghantui seorang aktor beruntung dan seorang penulis sial yang tanpa disadari senasib, ketika mereka mulai mengerjakan drama TV bersama.

Drama Vincenzo berkisah tentang Park Joo Hyung (Song Joong Ki), yang pindah ke Italia sejak diadopsi pada usia delapan tahun. Setelah dewasa, Joo Hyung dikenal dengan nama Vincenzo Cassano. Ia bekerja sebagai pengacara sekaligus tangan kanan mafia. Suatu ketika, terjadi perang antar kelompok mafia di Italia.

Saat sebuah asteroid menuju Bumi tanpa bisa dihentikan, seorang guru penuh tekad berjuang untuk menjaga para mantan muridnya agar tetap aman—dengan cara apa pun.